giovedi 13 giugno 2002

dalla cannabis questi farmaci Gli effetti terapeutici sicuri Il punto sulle applicazioni e sulla ricerca scientifica internazionale DI GENNARO SCHETTINI * L’uso clinico della Cannabis, così dibattuto oggi, sebbene di antica tradizione ed efficacia dimostrata a partire dalla pratica medica popolare, attraversa una stagione quanto mai ricca di applicazioni sperimentali, sia nella sua forma pura che attraverso i suoi derivati purificati o sintetizzati. Se, da una parte, i materiali naturali hanno un’attività variabile ed i loro componenti necessitano di maggiori standardizzazioni per garantire effetti terapeutici riproducibili, i composti puri, naturali e sintetici, non hanno questi inconvenienti, ma possono non presentare gli effetti terapeutici completi posseduti dalla pianta. Il composto naturale ad attività cannabinoide più importante è il tetraidrocannabinolo (delta 9THC), seguito dal cannabidiolo (CBD) e dal cannabigerolo (CBG). Gli effetti terapeutici positivi osservati nei trials clinici che impiegano estratti della pianta non sono tutti ascrivibili al THC. Infatti gli altri cannabinoidi presenti negli estratti possono modulare alcuni effetti del THC: ad esempio, il CBD ha la capacità di ridurre gli effetti ansiogeni indotti dal THC. A partire dai primi anni ‘80 numerosi trials clinici sono stati condotti sia con estratti della pianta che con i singoli derivati, la cui estrazione e successiva sintesi sono state nel frattempo perfezionate, dimostrando una migliore applicabilità da parte degli estratti naturali nel trattamento di determinate patologie, in primis del dolore e degli spasmi muscolari che affliggono i malati di sclerosi multipla (MS) e del dolore neurogenico, nei confronti del quale l’estratto naturale, a differenza del THC sintetico, possiede anche proprietà antidepressive ed ansiolitiche. I derivati sintetici sono entrati in commercio soprattutto per combattere la nausea e l’emesi derivanti dalla chemioterapia. Ma non solo. Il cannabinoide sintetico HU211, ad esempio, è stato impiegato in trials per il trattamento dell’emicrania, e soprattutto dell’ischemia cerebrale e dei danni causati dai radicali liberi nel trauma cranico, mentre i nuovi prodotti a base di cannabis realizzati da GlaxoSmithKline sotto forma di spray sublinguali sono attualmente sottoposti a studi clinici di fase III per il trattamento del dolore e del sonno nella cosiddetta "Spinal Cord Injury", del dolore neuropatico nella sclerosi multipla, ma anche nella sindrome di La Tourette, nonchè nell’asma. Nel glaucoma, attualmente, sia la cannabis sia il composto sintetico HU211 si sono dimostrati efficaci nel ridurre la pressione endooculare nei pazienti refrattari alle terapie standard, senza comportare l’insorgenza di tolleranza. I due composti sintetici già commercializzati e largamente in uso nella pratica clinica sono il Nabilone ed il Dronabinolo. L’impiego comune per entrambi è per il trattamento della nausea e del vomito associati alla chemioterapia antitumorale; inoltre il Dronabinolo è impiegato efficacemente per combattere l’anoressia e la perdita di peso da cui sono affetti i pazienti di AIDS, mentre il Nabilone possiede anche effetti sedativi e psicotropi. Il Nabilone è un 9transchetocannabinoide somministrato per via orale, caratterizzato da un profilo farmacocinetico favorevole, con un’emivita plasmatica di due ore ed un metabolismo soprattutto a carico del circolo enteroepatico, da cui derivano severe limitazioni d’uso nei pazienti affetti da disfunzioni epatiche. Le sue proprietà psicotrope, sebbene non frequenti, lo rendono particolarmente pericoloso in associazione all’alcool e a farmaci che agiscono sul sistema nervoso, come i sedativi e gli ipnotici, con cui possono manifestarsi allucinazioni, depressione/stimolazione del Sistema Nervoso Centrale, atassia, stupore, vertigini e convulsioni. Sono proprio i suoi effetti a livello del S.N.C. che, insieme a sostanziali dati ne hanno spinto l’uso in uno studiopilota per combattere la discinesia indotta dalla terapia con levodopa in pazienti affetti dal morbo di Parkinson (PD). Dai primi dati, pubblicati su "Neurology" nel 2001, è emerso che il farmaco è in grado di ridurre efficacemente questo disordine motorio associato al trattamento di prima linea del PD. Ancora, ma per ora solo a livello preclinico, sono state evidenziate proprietà antinfiammatorie a carico del Nabilone in uno studio pubblicato su "Movement Disorders" di quest’anno, in cui il farmaco si è dimostrato particolarmente efficace nel controllo dei segni e sintomi in un modello animale di infiammazione acuta, ponendo le basi per un ampliamento delle proprietà farmacologiche di questo promettente cannabinoide sintetico. L’altro composto attualmente in commercio, il Dronabinolo, nome comune con cui viene indicato il THC sintetico, è stato approvato nel 1985 dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della nausea e del vomito associati alla chemioterapia antitumorale nei pazienti refrattari alle terapie antiemetiche convenzionali. L’uso per via orale ha contribuito alla sua diffusione nella pratica clinica, fino all’approvazione nel 1992 di un’applicazione supplementare, il trattamento dell’anoressia e della perdita di peso nei pazienti affetti da AIDS, giunta in seguito ai dati significativi emersi da uno studio clinico coinvolgente 139 pazienti per un anno. Sebbene anche per il Dronabinolo sussistano le stesse controindicazioni del Nabilone, soprattutto per gli effetti indesiderati a carico del S.N.C., che ne restringono fortemente l’uso, impedendo associazioni farmacologiche con anfetamine, atropina e antipsicotici, l’impiego per l’indicazione supplementare, cioè nei pazienti affetti da AIDS, è stato particolarmente supportato dalla ditta farmaceutica produttrice, sussidiaria della Boehringer Ingelheim, da sempre impegnata nel trattamento del dolore e del "discomfort" associato a gravi malattie. La ricerca non può quindi arrestarsi, a partire dalla necessità di ridurre, mediante nuove formulazioni o nuovi schemi di dosaggio, gli effetti negativi che l’uso terapeutico dei prodotti già in commercio comporta. Ma anche per una migliore caratterizzazione e standardizzazione delle procedure estrattive dei componenti della pianta, per ottenere derivati naturali con proprietà antiiperalgesiche ed antinausea mirate e di efficacia superiore, ma prive degli effetti collaterali più pericolosi. Per finire alla definizione, attraverso la caratterizzazione più completa dei meccanismi molecolari alla base degli effetti terapeutici, di molecole con un’applicabilità terapeutica ampia, sicura ed efficace. * Prof. Ordinario di Farmacologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Genova